La Real y Pontificia Universidad de México fue la tercera institución académica superior fundada en América, y la primera en la parte norte del continente, integrada en el Virreinato de la Nueva España. Sus principales promotores fueron el obispo de la ciudad Juan de Zumárraga, el virrey Antonio de Mendoza y el emperador Carlos V, por real cédula de 1551. El papa Clemente VIII confirmó sus estatutos mediante bula de 1595.
Estuvo ampliamente influenciada por la Universidad de Salamanca, fue el foco cultural y filosófico del pensamiento hispanoamericano, y sirvió de modelo para la fundación de otras universidades del continente.
La Universidad de México fue fundada por cédula real del emperador Carlos V en 1551, siendo virrey Luis de Velasco. Finalizadas las obras, la sede universitaria se inauguró solemnemente el 25 de enero de 1553, festividad de la convención de San Pablo, nombrado su patrono. Su primer curso académico dio comienzo el 3 de junio de 1553.
Fue la tercera Universidad en América, tras las Universidades de Santo Domingo y de San Marcos de Lima, con la intención de educar e instruir a los indios recién convertidos. Supuso la primera universidad fundada en el Virreinato de Nueva España, en la región norte y central de América, que incluía los actuales territorios de México, Cuba, Filipinas, Guatemala, Belice, Honduras, El Salvador, Nicaragua, la mayor parte de Estados Unidos y parte de Canadá.
Las primeras instituciones educativas de nivel superior del Virreinato de Nueva España fueron los seminarios y colegios conventuales, instituciones con las que contaban las principales poblamientos del recién fundado Virreinato de la Nueva España donde se preparaba a los sacerdotes. Dos órdenes religiosas fueron las responsables de esta labor docente: los dominicos y los agustinos. Se fundó la universidad como una organización de escuelas superiores conventuales, que tenía parecidos privilegios que la Universidad de Salamanca, aún no en su totalidad, entre los que se encontraban, la gobernación propia a través de claustros (juntas de universitarios), y cada uno tendría una función específica, entre los que resaltaban, el del rector, de consiliarios, diputados y el pleno.
Inició su actividad docente con una clara vocación e influencia salmantina como ninguna otra tuvo en América. Después, sirvió de modelo para la fundación de otras universidades hispano-americanas como las de Guatemala y Guadalajara.
Siguió una metodología didáctica tradicional Medieval-Escolástica. Existía la figura del rector encargado de intervenir en pleitos y reclamaciones que, para su elección, participaban todos los alumnos.
Los estudios universitarios que podían cursarse en las cinco facultades de la Universidad de México eran los de Teología, Filosofía (Artes Liberales), Derecho Eclesiástico (Cánones), Derecho Civil (Leyes) y Medicina. Los textos a estudiar seguían siendo los clásicos: Aristóteles, Santo Tomás o Duns Escoto, el Digesto y otras recopilaciones legales, Hipócrates, Galeno, Averroes, etc.
La real cédula de fundación fue aprobada por el príncipe Felipe II desde Toro, el 21 de septiembre de 1551. Pero este hecho estuvo precedida por una serie de trámites y súplicas continuas de distintas instituciones, círculos culturales y autoridades civiles y religiosas. Los principales promotores de la fundación de este centro universitario fueron el obispo de México, el franciscano Juan de Zumárraga, y el virrey novohispano Antonio de Mendoza.
La Corona efectuó una aportación dineraria de mil pesos de oro anuales para su puesta en marcha y mantenimiento, y aprobó los mismos estatutos de la Universidad de Salamanca. Además permitió que Francisco de Vitoria, catedrático de la salmantina, fuese el encargado de seleccionar clérigos bien preparados en ciencias y leyes con destino a México, según petición de Zumárraga.
Aunque no se conservan documentos que lo pruebe, según crónicas antiguas, la inauguración de la nueva sede universitaria se realizó el 25 de enero de 1553, con asistencia del virrey y audiencia y su primer curso el 3 de julio. Su primer domicilio se localizó en el centro histórico de la ciudad. Luego, en 1561 y ante el aumento de las cátedras y alumnos, la universidad se estableció en las casas que pertenecieron al Hospital de Jesús.
Al año siguiente, en real cédula del 17 de octubre de 1562, Felipe II concedía los mismos privilegios, libertades y exenciones que su homóloga salmantina, tras petición del claustro universitario en apoyo con el cabildo de la capital virreinal. En la Corte estaban satisfechos con la labor didáctica y el nivel formativo que habían alcanzado tanto profesores como alumnos en poco más de una década de funcionamiento. El documento acreditativo fue pregonado el 13 de abril de 1563 en México.
Entre los miembros que formaron parte del primer claustro universitario varios exalumnos de Salamanca: el rector Antonio Rodríguez de Quesada; los catedráticos Alonso de Veracruz, Bartolomé de Ledesma, Francisco Cervantes de Salazar, Bartolomé Frías y Albornoz, y Mateo Arévalo.
Alonso de Veracruz era catedrático de Teología y Sagradas Escrituras. Este agustino publicó obras como Recognitio Summularum, Dialectica resolutio y Phisica speculatio en la década de los 50, y que fueron igualmente reeditadas en la Universidad de Salamanca como textos para la docencia de sus alumnos en la década siguiente.
Francisco Cervantes de Salazar fue el primer catedrático de Retórica, un humanista que se encargó de leer la lección inaugural de las clases en su fundación. También realizó una obra literaria Diálogos sobre México en 1554, que es un análisis detallado y debate comparativo de la metropolitana y de su filial mexicana.
Bartolomé Frías y Albornoz fue catedrático de Instituta, luego llamada Prima de Cánones y de Derecho.
Mateo Arévalo Sedeño fue sucesor del doctor Morones en la cátedra de Prima de Cánones, que también había sucedido al doctor Bartolomé de Melgarejo en la cátedra de Decreto. Bartolomé de Ledesma fue alumno de Salamanca y catedrático de Prima de Teología, en sustitución de Alonso de Veracruz.
Bartolomé de Ledesma fue un dominico catedrático de Prima de Teología, nombrado vicecancelario, y ejerció la dignidad de maestrescuela catedralicio.
Bernardino de Sahagún fue el primer antropólogo moderno del Nuevo Mundo.
De los cuatro legisladores que tuvo la Universidad de México en su historia antigua, tres pasaron por las aulas salmantinas: Pedro Farfán, y los obispos Pedro Moya de Contreras y Juan de Palafox y Mendoza.
También fueron alumnos de Salamanca que se incorporaron y graduaron en esta institución el oidor Antonio Mejía, el oidor y primer rector Antonio Rodríguez de Quesada, el vicario general del obispado de Oaxaca Bernardo López; el dodos veces rector Pedro Farfán. Y oficiales como el bachiller canonista Cristóbal de la Plaza, que ejerció el cargo de secretario, síndico y maestro de ceremonias, en cuyos cargos le sucedieron su hijo Cristóbal Bernardo de la Plaza y su nieto Cristóbal Bernardo de la Plaza y Jaén. Reunió las actas de claustros en su Crónica, que a su vez fueron sintetizadas por Carreño en sus Efemérides.
Pedro Farfán fue dos veces rector, aunque más trascendente fue su labor como visitador y reformador como promotor del derecho universitario mexicano. Se encargó de introducir los estatutos y las prácticas salmantinas desde su definitiva aprobación real.
En 1591, la universidad se trasladó a las casas del Marqués del Valle, actual Monte de Piedad donde permaneció hasta principios del siglo XVII cuando finalmente se ubicó en el Palacio de la Inquisición, en la actual calle de Erasmo Castellanos Quinto.
En 1595, adquirió el rango de pontificia a través de una bula papal por Clemente VIII, quien volvió a confirmar los privilegios y exenciones de la Universidad de Salamanca a los profesores y alumnos de la de México, y la facultad de regirse por sus estatutos. Fue llamada Real y Pontificia Universidad de México.
Sin embargo, algunas de las deficiencias observadas llevaron a algunos de sus críticos a afirmar que medio siglo después de haber sido fundada no era sino un colegio de teólogos y canonistas a distancia de filósofos y médicos. Los teólogos seguían teniendo esa virtud necesaria que los hacía imprescindibles en aquella sociedad. Si en el mundo prehispánico de los aztecas, la casta sacerdotal y los chamanes interpretaban el cosmos y eran capaces de influir decisivamente sobre la masa popular, la sociedad virreinal todavía reservaba a estos exegetas el papel de intermediarios entre el poder, la Iglesia y el pueblo.
El sistema de provisión de cátedras, al igual que pasaba con la de San Marcos de Lima, estuvo sometido al fraude y al soborno. Por ello, cuando se proveían las cátedras se llegó a privar de derecho a voto a los estudiantes. Era un opinión extendida la de que los maestros y doctores conseguían sus puestos a través del dinero y no en virtud de sus méritos científicos. Por ello, frente a personas de valía y talento que no podía doctorarse dado el elevado costo que suponía algunos lo consiguieron con menos de 18 años, gracias a su familia. En este aspecto, las similitudes con Salamanca dejaban mucho que desear. La misión docente y educativa, como dice el lema "Salamanca docet", llevaba al bachiller de Salamanca a completar varios años de pasantía, después de los cuales estaba capacitado para presentarse al examen de la licenciatura, camino obligado para ascender al magisterio en Artes o Teología, o al doctorado en Cánones, Leyes o Medicina.
Durante la primera mitad del siglo XVII, la universidad recibió distintas visitas e inspecciones para poner solución a este tipo de irregularidades: Diego de Landeros de Velasco, consejero de Indias; Juan de Villena, presidente de la Audiencia de Nueva Galicia; Pedro de Vega Sarmiento; el virrey marqués de Cerralvo; el obispo Juan de Palafox y Mendoza, entre otros.
Por orden de Felipe IV, en diciembre de 1639, se nombró obispo de México a Juan de Palafox y Mendoza. Fue requerido para efectuar la visita a la audiencia y tribunales de Nueva España, pero también la de la Universidad. Se ocupó de la reforma de unos definitivos estatutos universitarios, aunque basados en los anteriores. Observó que existía una disparidad de estatutos, por la elevada cantidad, utilizándose unas veces los de Salamanca, otras de los Lima, y otras los de Pedro Moya de Contreras, lo que producía gran confusión. Entonces, realizó una recopilación de los más convenientes, junto con las adiciones necesarias, en un cuerpo unitario y definitivo, basado en el modelo salmantino y en la experiencia mexicana de un siglo. Los estatutos palafoxianos fueron aprobados, con algunas reformas, por real cédula del 1 de septiembre de 1649.
Después, sirvió de modelo para la fundación de otros centros universitarios hispano-americanos. Primero lo fue sobre la conveniencia de la de Guatemala, apoyando su fundación en claustro de 4 de noviembre de 1656. En claustro del 30 de julio de 1685 se pronunció también de un modo favorable a la fundación de la Universidad de la Habana, excepto con respecto a las facultades de Derecho y Medicina. La Universidad de Santo Tomás de Manila desde sus principios quiso tener como ejemplo a seguir a la de México, y esto mismo sucedió con la de Guadalajara, fundada en 1791.
En la última etapa del periodo hispano, la Universidad de México formó más de un millar de doctores y maestros graduados. Su biblioteca, personal docentes y administrativo, formación de sus graduados, y más de una veintena de cátedras repartidas en las distintas facultades, eran la mejor carta de presentación de una institución que había alcanzado la madurez académica.
En 1727, conseguía que la Corona española aprobase, por medio de una real cédula, licencia para poder dispersar y reformar algunas de sus constituciones. Las dificultades económicas surgidas durante el siglo XIX llevaron a su desaparición, en 1865.
En 1910, casi medio siglos después, se abrieron dos instituciones que pueden ser sus herederas: la Universidad Nacional Autónoma de México, de carácter laica, y la Universidad Pontificia de México, de carácter católico.